Sepsa je po život opasno stanje koje proizilazi iz preterano reaktivnog odgovora tijela na infekciju, što ga dovodi do povrijede sopstvenih tkiva i organa. Prvo poznato spominjanje „sepse“ datira pre više od 2.700 godina, kada ju je grčki pesnik Homer upotrebio kao izvedenicu od reči „sepo“, što znači „trunem“.
Uprkos dramatičnim poboljšanjima u razumevanju imunoloških mehanizama iza sepse, ona i dalje ostaje glavna medicinska briga, pogađajući 750.000 ljudi u SAD i skoro 50 miliona ljudi širom sveta svake godine. Sepsa je prouzrokovala 11 miliona smrtnih slučajeva širom sveta u 2017. i predstavlja najskuplje zdravstveno stanje u SAD, koje košta više desetina milijardi dolara godišnje.
Mi smo istraživači koji proučavaju kako određene vrste bakterija komuniciraju sa ćelijama tokom infekcija. Želeli smo da tačno razumemo kako preterano reaktivan imuni odgovor može dovesti do štetnih, pa čak i smrtonosnih efekata poput sepse. U našem istraživanju, nedavno objavljenom u Science Immunologi, otkrili smo ćelije i molekule koji potencijalno izazivaju smrt od sepse.
TNF kod autoimunosti i sepse
Odgovor tela na infekciju počinje kada imune ćelije prepoznaju komponente invazivnog patogena. Ove ćelije zatim oslobađaju molekule poput citokina koji pomažu u uklanjanju infekcije. Citokini su široka grupa malih proteina koji regrutuju druge imune ćelije na mesto infekcije ili povrede.
Dok citokini igraju suštinsku ulogu u imunološkom odgovoru, prekomerna i nekontrolisana proizvodnja citokina može dovesti do opasne citokinske oluje povezane sa sepsom. Citokinske oluje su prvi put viđene u kontekstu bolesti transplantata protiv domaćina, koja je nastala kao posledica komplikacija transplantacije. Mogu se javiti i tokom virusnih infekcija, uključujući COVID-19. Ovaj nekontrolisani imuni odgovor može dovesti do otkazivanja više organa i smrti.
Među stotinama citokina koji postoje, faktor nekroze tumora ili TNF, stoji visoko kao najsnažniji i najviše proučavan u skoro poslednjih 50 godina.
Faktor nekroze tumora duguje svoje ime svojoj sposobnosti da indukuje tumorske ćelije da umru kada se imuni sistem stimuliše bakterijskim ekstraktom koji se zove Kolijev toksin, nazvan po istraživaču koji ga je identifikovao pre više od jednog veka. Ovaj toksin je kasnije prepoznat kao lipopolisaharid, ili LPS, komponenta spoljašnje membrane određenih vrsta bakterija. LPS je najjači poznati okidač TNF-a, koji, kada je u stanju pripravnosti, pomaže u regrutovanju imunih ćelija na mesto infekcije kako bi se eliminisale invazivne bakterije.
U normalnim uslovima, TNF promoviše korisne procese kao što su preživljavanje ćelija i regeneracija tkiva. Međutim, proizvodnja TNF-a mora biti strogo regulisana kako bi se izbegla trajna upala i kontinuirana proliferacija imunih ćelija. Nekontrolisana proizvodnja TNF-a može dovesti do razvoja reumatoidnog artritisa i sličnih inflamatornih stanja.
U uslovima infekcije, TNF takođe mora biti strogo regulisan kako bi se sprečilo prekomerno oštećenje tkiva i organa usled upale i preaktivnog imunološkog odgovora. Kada TNF ostane nekontrolisan tokom infekcija, to može dovesti do sepse. Nekoliko decenija, studije septičkog šoka su modelovane ispitivanjem odgovora na bakterijski LPS. U ovom modelu, LPS aktivira određene imune ćelije koje pokreću proizvodnju inflamatornih citokina, posebno TNF. To onda dovodi do prekomerne proliferacije imunih ćelija, regrutovanja i smrti, što na kraju dovodi do oštećenja tkiva i organa. Prejak imuni odgovor nije dobra stvar.
Istraživači su pokazali da blokiranje aktivnosti TNF-a može efikasno lečiti brojne autoimune bolesti, uključujući reumatoidni artritis, psorijatični artritis i inflamatorne bolesti creva. Upotreba TNF blokatora dramatično se povećala u proteklim decenijama, dostigavši veličinu tržišta od otprilike 40 milijardi dolara.
Međutim, TNF blokatori su bili neuspešni u sprečavanju citokinske oluje koja može nastati usled infekcija COVID-19 i sepse. Ovo je delom zato što je tačno kako TNF izaziva svoje toksične efekte na telo još uvek slabo shvaćeno uprkos godinama istraživanja.
Teške infekcije COVID-19 mogu izazvati citokinske oluje. Kako TNF može biti smrtonosan
Proučavanje sepse može dati neke naznake o tome kako TNF posreduje u tome kako imuni sistem reaguje na infekciju. U akutnim inflamatornim stanjima kao što je sepsa, TNF blokatori su manje sposobni da se pozabave prekomernom proizvodnjom TNF-a. Međutim, studije na miševima pokazuju da neutralizacija TNF-a može sprečiti smrt životinje od bakterijskog LPS-a. Iako istraživači još uvek ne razumeju razlog za ovo neslaganje, ono naglašava potrebu za daljim razumevanjem kako TNF doprinosi sepsi.
Poznato je da su krvne ćelije napravljene u koštanoj srži ili mijeloidne ćelije glavni proizvođači TNF-a. Zato smo se zapitali da li mijeloidne ćelije takođe posreduju u smrti izazvanoj TNF-om.
Prvo smo identifikovali koji određeni molekuli mogu pružiti zaštitu od smrti izazvane TNF-om. Kada smo miševima ubrizgali smrtonosnu dozu TNF-a, otkrili smo da su miševi kojima nedostaje TRIF ili CD14, dva proteina koja su tipično povezana sa imunim odgovorima na bakterijski LPS, ali ne i TNF, imali poboljšano preživljavanje. Ovaj nalaz je paralelan sa našim ranijim radom koji identifikuje ove faktore kao regulatore proteinskog kompleksa koji kontroliše ćelijsku smrt i upalu kao odgovor na LPS.
Zatim smo želeli da otkrijemo koje ćelije su uključene u smrt izazvanu TNF-om. Kada smo ubrizgali smrtonosnu dozu TNF miševima kojima su nedostajala dva proteina u dva specifična tipa mijeloidnih ćelija, neutrofila i makrofaga, miševi su imali smanjene simptome sepse i poboljšali preživljavanje. Ovaj nalaz pozicionira makrofage i neutrofile kao glavne okidače za smrt posredovanu TNF-om kod miševa.
