Za prenos signala unutar ćelija potrebna je kaskada različitih događaja. To uključuje nekoliko modifikacija proteina za uključivanje ili isključivanje njihove funkcije. Da bi se obezbedio brz prenos signala, signalni proteini se prolazno akumuliraju na određenim mestima u ćeliji, gde mogu da formiraju biomolekularne kondenzate.
Tim predvođen profesorom Konstance Vinklhoferom, šefom Odeljenja za molekularnu biologiju ćelija na Univerzitetu Rur u Bohumu, primetio je da signalni protein NEMO takođe formira kondenzate i identifikovao osnovni mehanizam. Ovi nalazi su ključni za razumevanje signalnih procesa u imunološkom i nervnom sistemu. Istraživači izveštavaju o ovom nalazu u izdanju časopisa Life Science Alliance 31. januara 2023.
Određeni broj ćelijskih procesa se pokreće vezivanjem liganada, kao što su hormoni, neurotransmiteri ili citokini za specifične receptore u ćelijskoj membrani. „Transdukcija signala mora biti striktno regulisana na prostorni i vremenski način, kako bi se pokrenuo odgovarajući ćelijski odgovor s jedne strane i kako bi se izbegli preterani odgovori s druge“, objašnjava Konstance Vinklhofer. Regulacija se može postići privremenim modifikovanjem proteina, na primer vezivanjem fosfatnih grupa ili lanaca malih ubikvitinskih proteina.
Da bi se olakšala brza regulacija, signalni molekuli i enzimi koji regulišu njihovu aktivnost mogu se akumulirati u takozvanim biomolekularnim kondenzatima. „Zamislite ovo kao privremenu akumulaciju ovih molekula na određenim mestima u ćeliji“, kaže Konstance Vinklhofer. Ova akumulacija molekula podseća na kapljice bez spoljne barijere u obliku membrane.
Istraživačka grupa Konstance Vinklhofer je pokazala da se takvi biomolekularni kondenzati formiraju tokom aktivacije faktora transkripcije NF-κB. Ovaj transkripcioni faktor se aktivira različitim signalnim putevima, na primer u urođenim imunskim odgovorima izazvanim citokinima interleukinom-1 (IL-1) i faktorom tumorske nekroze (TNF) ili brojnim neurotrofnim faktorima u nervnom sistemu.
Protein NEMO (NF-κB esencijalni modulator) igra centralnu ulogu u aktivaciji NF-κB. Različiti stimulansi koji aktiviraju NF-κB pokreću formiranje lanaca molekula ubikvitina. NEMO se vezuje za ove lance, menja njegovu konformaciju i, kao rezultat, aktivira određene enzime koji su potrebni za transdukciju signala.
Konstance Vinklhofer i njen tim otkrili su da NEMO može da formira biomolekularne kondenzate samo kada je u interakciji sa ubikvitinskim lancima. Ako je vezivanje NEMO za ubikvitinske lance oštećeno mutacijom u NEMO genu, kondenzat se ne formira i NF-κB se ne aktivira.
„Identifikovali smo mutaciju u NEMO genu koji se nalazi na Ks hromozomu koji inhibira sposobnost NEMO-a da se veže za ubikvitinske lance“, kaže Konstance Vinklhofer. Kao rezultat toga, NEMO nije u stanju da promoviše signalizaciju. NEMO mutant je povezan sa bolešću koja se zove Incontinentia pigmenti. Kliničke manifestacije ove bolesti uključuju abnormalnosti kože i neurološke simptome. Kod muških pacijenata ova bolest je obično fatalna, jer imaju samo jedan Ks hromozom.
„Karakterizacija ovog NEMO mutanta u ćelijskim modelima značajno je doprinela našem razumevanju procesa signalizacije uključenih u aktivaciju NF-κB“, kaže Konstance Vinklhofer. „Trenutno istražujemo specifične funkcije NEMO-a u neuronskim i imunim ćelijama i njegovu moguću ulogu u posredovanju preslušavanja između nervnog i imunološkog sistema.“
