Dugo se vjerovalo da se starenje dešava kroz akumulirane mutacije DNK, koje postepeno ometaju normalno funkcionisanje ćelija, tkiva i organa. U januaru su istraživači sa Harvarda izvestili da su vratili sat na laboratorijske miševe tako što su promenili epigenom, skup molekula koji uključuju i isključuju DNK na načine specifične za različita tkiva. Pošto je epigenom lakše promeniti nego samu DNK, ovo otkriće povećava izglede da se telo može resetovati da se bori protiv bolesti kao što su Alchajmerova bolest, dijabetes, kardiovaskularne bolesti i rak, čija se učestalost povećava kako starimo.
Gazette je razgovarao sa profesorom genetike Dejvidom Sinklerom, direktorom Centra za biologiju istraživanja starenja na Medicinskoj školi Harvard, i postdoktorskim kolegom Džae-Hjun Jangom o radu i njegovim implikacijama na ljudsko zdravlje i životni vek.
SINKLER: Tokom poslednjih 20 godina, otkriveno je nekoliko molekula za koje je utvrđeno da usporavaju proces starenja, barem kod životinja, i potencijalno nekoliko lekova koji se nalaze kod ljudi. To me je učinilo optimistom da je neko ko bi mogao da stigne do 150 već rođen. U ovom radu pokazujemo da je moguće resetovati starost tela do čak 50 procenata. A kada možete da preokrenete starenje, a ne samo da ga usporite, onda su sve opklade isključene. Sada znamo da možete resetovati oko više puta i vratiti vid starim miševima — to je bio naš naslovni članak Nature 2020. U ovom radu pokazujemo da možemo da preokrenemo starenje iu drugim tkivima, koristeći istu tehnologiju. Dakle, ako možete više puta da resetujete starost tela, mislim da bi bilo opasno postaviti gornju granicu.
SINKLER: Starija ideja je da mutacije podstiču starenje i, ako je to tačno, problem za preokret starosti je što je mutacije veoma teško popraviti. Moraćete da popravite trilione njih u telu da biste preokrenuli starenje. Umesto toga, mislimo da je to uglavnom zbog gubitka epigenetskih, a ne genetskih informacija, što je odlična vest jer smo takođe otkrili da u svakoj ćeliji postoji rezervna kopija epigenetskih informacija. Dakle, umesto da starenje bude hardverski problem, slično starom računaru, otkrivamo da je to softverski problem i možete ponovo pokrenuti softver starog računara i učiniti ga da ponovo radi kao da je nov.
SINKLER: Tako je.
SINKLER: Već imamo lek u razvoju za resetovanje starosti tela — trenutno je kod neljudskih primata — za lečenje slepila. Mislimo da bi ista tehnologija koju koristimo u ovom radu i kod majmuna mogla da se koristi za resetovanje starosti bukvalno bilo kog dela tela. Aplikacije su široke koliko možete zamisliti – čak i resetovanje mozga, što izgleda omogućava miševima da ponovo uče. Istražujemo mogućnost da kada resetujemo starost tela, bolesti poput Alchajmerove i kardiovaskularne bolesti nestanu. Ovo bi bio novi način lečenja glavnih bolesti planete.
SINCLAIR: Uz svaki lek postoji zabrinutost za bezbednost, uključujući rak. Tokom poslednje četiri godine, sproveli smo opsežna istraživanja na miševima — a sada i na majmunima — da bismo testirali njihovu bezbednost. Za sada nema znakova upozorenja koji bi me zaustavili, mada moramo da uradimo još testova da bismo bili sigurni. Ali bio sam iznenađen koliko je to sigurno do sada.
SINKLER: Svakako je bilo teško. Bilo je veoma teško biti fokusiran na studiju koja nije objavljena više od jedne decenije. Jae zaslužuje veliku zaslugu što je istrajao. Trenutak eureke—trenutak eureke—bio je kada smo konstruisali miševe, a zatim poremetili njihov epigenom, i u roku od nekoliko meseci, miševi su počeli da izgledaju staro. Poslala mi je fotografiju tih miševa od osobe koja je rekla: „Oh, bože, ovde imamo bolesnog miša“. A ja sam rekao: „To nije bolestan miš, to je stari miš.“ To je bio početak Jaeovog puta da shvati šta se dešava u ovim miševima i da li su oni zaista stari.
JANG: Uvek sam verovao da će ovo uspeti, ali kada sam video fenotip miša – zaista liči na starog miša – želeo sam da shvatim šta čini ovog miša starim. Analizirao sam sva tkiva na fiziološke i molekularne promene da bih bio siguran. Još jedan iznenađujući trenutak bio je kada smo otkrili da, pošto su ovi fenotipovi vođeni epigenetskim promenama, zapravo bismo mogli da preokrenemo neke od njih izražavanjem OSK (Oct4, Sok2 i Klf4).
SINCLAIR: Uradili smo mnogo različitih kombinacija gena kada smo počeli i ova kombinacija od tri gena zaista dobro funkcioniše. Nije dovoljno jak da napravi embrionalne ćelije — zaustavlja se na oko 50 do 75 procenata preokreta — postoji barijera. Ne razumemo šta je ta barijera, ali ona definitivno postoji. I tu je slatka tačka. Ćelije počinju i nemaju nikakav identitet. Oni su oplođeno jaje. Tada dobijaju ovaj identitet dok se razvijaju u tkiva i organe. Ali vremenom, ovaj rad pokazuje da taj identitet ponovo gubite kako starite. Tri Jamanaka faktora vas vraćaju u to stanje identiteta, ali ne i tamo gde ga gubite tako što se vraćate predaleko i postajete matične ćelije.
SINKLER: To su manifestacije istog procesa. U stvari, pokazali smo 2003. godine — Nature paper o kvascu — da je životna sredina povezana sa starenjem kroz lance dugovečnosti, sirtuine, koji su kontrolori epigenoma. Dakle, u kvascu smo to znali. Sada kod sisara, ono što znamo je da postoje tri sirtuina u jezgru koji pomažu u popravci DNK, kao i epigenomskoj stabilnosti. A kada vežbate, kada ne jedete tri obroka dnevno – postite – pa čak i ako imate visoke i niske temperature, to stimuliše sirtuine da budu aktivniji. I znamo da to može stabilizovati epigenom.
IANG: Osim OSK-a, postoji više načina da se manipuliše epigenomom. To može biti temperatura, kao što je David pomenuo, može biti mehanički stres, mogu biti lekovi. Ljudi već koriste mnoge lekove za modulaciju epigenoma, posebno za lečenje raka. Dakle, postoji mnogo drugih metoda koje možemo koristiti da učinimo ćelije našeg tela mlađima.
JANG: Mislim da je to neizbežno. Entropija uvek pobeđuje. To je zakon fizike. U nekom trenutku, trebalo bi da umremo, ali ne bi trebalo da bude prerano. Ove tehnologije se sada razvijaju, a brzina razvoja je sve veća i veća. Dakle, mislim da nije daleko da će ljudi doživeti 150 godina.
SINKLER: Stvari izgledaju obećavajuće u studijama primata. Ako oni budu uspešni, onda će prvi ljudi biti lečeni samo nekoliko godina nakon završetka studija. Da li to znači da će raditi? Ne. Ali ako uspe da izleči slepilo kod majmuna, optimista sam da će uspeti i kod pacijenata. A ako mi ne budemo uspešni u narednih nekoliko godina, neko će biti, jer je bilo oko 5 milijardi dolara uloženo u razvoj lekova za starenje upravo otkako je naš dokument o prirodi izašao 2020. Mnogo kompanija sada radi na tome. Dakle, dok smo mi na čelu, ima mnogo drugih koji bi trebalo da uspeju ako mi prvi ne budemo uspešni.
SINKLER: Ako smo u pravu, postoji univerzalni uzrok starenja u svakom tkivu i naizgled u svakoj vrsti, od kvasca do ljudi, a bolesti poput srčanih bolesti, dijabetesa i Alchajmerove bolesti su manifestacije. Ako možemo da usporimo ili preokrenemo proces starenja, ovo bi bio radikalno novi način lečenja ovih bolesti. Isti tretman za srčane bolesti bi takođe mogao da izleči Alchajmerovu bolest i dijabetes i učini da izgledate mlađe. Ovo je uzbudljivo vreme. Mogli bismo biti svedoci novog pristupa lečenju bolesti uopšte.
